Lysogene comunica datos preliminares adicionales del ensayo de terapia génica de fase 2/3 de AAVance en MPS IIIA (NCT03612869). Los datos se presentarán en la Conferencia de la Comunidad Sanfilippo ADVANCE 2022, que se celebrará los días 7 y 8 de julio de 2022, y en la 3ª edición anual de la Terapia Génica para Trastornos Neurológicos en Europa, que tendrá lugar del 11 al 13 de julio de 2022. Se confirmó un efecto positivo del LYS-SAF302 sobre el biomarcador de la enfermedad MPS IIIA heparán sulfato (HS) en el líquido cefalorraquídeo (LCR) en sujetos adicionales y en puntos de tiempo adicionales en relación con los datos parciales comunicados anteriormente.

Se observaron disminuciones estadísticamente significativas de alrededor del 20% en los niveles medios de oligosacáridos totales derivados del HS en el LCR en relación con los niveles de referencia a los 6, 12 y 24 meses después de la dosis de LYS-SAF302. Los niveles de HS a los 24 meses después de la dosificación con LYS-SAF302 (1654 ± 497 ng/ml, media ± SD, n=15) se redujeron en un 22% en relación con los niveles basales (2159 ± 589 ng/ml, media ± SD, n=16), p=0,015 mediante la prueba t de Student (análisis preliminar). No se observó ningún efecto estadísticamente significativo en los niveles séricos de HS a los 6, 12 o 24 meses después de la dosis de LYS-SAF302.

Estos resultados confirman la actividad biológica del tratamiento de terapia génica LYS-SAF302. Son coherentes con el modo de administración intraparenquimal del LYS-SAF302, que se espera que conduzca a una disminución específica de la HS en el cerebro, pero no en la circulación sistémica ni en otros tejidos, incluida la médula espinal. La observación anterior de que el tratamiento con LYS-SAF302 conducía a un aumento transitorio de los niveles séricos de neurofilamentos ligeros (NFL), probablemente debido al daño axonal transitorio causado por la cirugía cerebral, seguido de un descenso por debajo de los niveles de referencia, se confirmó en sujetos adicionales y en puntos temporales adicionales.

Además, se demostró un efecto similar en el LCR. En el suero, los niveles de NFL disminuyeron un 33% (n=12, p=0,026) y un 41% (n=16, p=0,0075) por debajo de los niveles basales (113 ± 50 pg/ml, media ± SD, n=19), 18 y 24 meses después de la dosis de LYS-SAF302, respectivamente. En el LCR, los niveles de NFL disminuyeron en un 33% (n=15, p=0,025) por debajo de los niveles basales (3,7 ± 1,5 ng/ml, media ± SD, n=17) 24 meses después de la dosificación con LYS-SAF302.

Todos los análisis estadísticos se realizaron mediante la prueba t de Student y son preliminares. Estos resultados sugieren que el tratamiento con LYS-SAF302 condujo a una disminución del daño neuronal en relación con la línea de base a los 18 y 24 meses después de la administración del fármaco. Tres sujetos en AAVance, tratados a los 10, 13 y 31 meses de edad, presentan un aumento continuo de las funciones cognitivas, lingüísticas y motoras 24 meses después de la dosis de LYS-SAF302, según la evaluación de la BSID-III (Escalas de Desarrollo Infantil de Bayley, tercera edición).

Dos de estos sujetos tienen una edad de desarrollo cognitivo (DA) a los 24 meses después de la dosificación con LYS-SAF302 que es 5-6 meses más alta (41 y 42, respectivamente) que la DA cognitiva más alta (35) observada en estudios de historia natural de la MPS IIIA (Shapiro et al, 2016; Wijburg et al 2022). Sorprendentemente, uno de estos sujetos es homocigoto para una mutación grave (deleción) y el otro sujeto es heterocigoto compuesto para dos mutaciones graves (una duplicación y una deleción). El tercer sujeto con DA en continuo aumento a los 24 meses de la dosis de LYS-SAF302 es un heterocigoto compuesto para una mutación severa y una mutación S298P, que puede dar lugar a un fenotipo severo clásico o a uno intermedio.

Se justifica un seguimiento más prolongado para confirmar la evolución positiva del desarrollo en este paciente. Otros tres sujetos, tratados a los 24, 30 y 31 meses de edad, tienen una DA cognitiva estable en relación con la línea de base, evaluada por la escala BSID-III, y puntuaciones de desarrollo motor y del lenguaje BSID-III estables o en continuo aumento a los 24 meses de la dosificación de LYS-SAF302. Dos de estos sujetos tienen mutaciones de sentido erróneo en SGSH asociadas con el fenotipo grave clásico de la MPS IIIA.

Un sujeto tiene una mutación grave en un alelo y una mutación con efecto desconocido sobre la gravedad de la enfermedad en el segundo alelo. El hecho de que se observe una progresión o estabilización del desarrollo en los sujetos con mutaciones asociadas al fenotipo grave clásico de la enfermedad sugiere que la intervención terapéutica temprana con LYS-SAF302 puede proteger a los niños con MPS IIIA del deterioro de las funciones cognitivas, lingüísticas y motoras. El cierre de la base de datos del mes 24 del ensayo AAVance tuvo lugar, según lo previsto, el 1 de julio de 2022.

Los resultados completos del estudio se esperan para mediados de septiembre de 2022, junto con los resultados del estudio de vídeos de resultados comunicados por los pacientes PROVide. Sobre la base de este amplio paquete de datos clínicos, la empresa tiene previsto iniciar conversaciones con las autoridades reguladoras de EE.UU. y de Europa para determinar los próximos pasos.