Mirum Pharmaceuticals, Inc. anunció nuevos datos de sus programas LIVMARLI y volixibat presentados en The Liver Meeting®, la reunión anual de la Asociación Americana para el Estudio de las Enfermedades Hepáticas (AASLD) en Boston, Massachusetts. Se presentaron datos del estudio de fase 3 MARCH y de la extensión MARCH-ON, que evalúan la eficacia y la seguridad de LIVMARLI en pacientes con colestasis intrahepática familiar progresiva (CIPF), así como del estudio de fase 2 OHANA, que evalúa la eficacia y la seguridad de volixibat en pacientes con colestasis intrahepática del embarazo (CIP). MARCH fue el ensayo más amplio y genéticamente más diverso de la PFIC hasta la fecha, en el que se inscribieron pacientes con deficiencias de BSEP, FIC1, MDR3, TJP2, Y MYO5B, así como aquellos diagnosticados clínicamente con PFIC pero sin una variante genética conocida.

Póster 5048-C: Mantenimiento a largo plazo de la respuesta y mejora de la salud hepática con maralixibat en pacientes con colestasis intrahepática familiar progresiva (CIFP): datos de 2 años del estudio MARCH-ON: El estudio de extensión MARCH-ON evaluó la eficacia y la seguridad a largo plazo del maralixibat en pacientes con CFIP que recibieron maralixibat en el estudio MARCH original durante 26 semanas y continuaron hasta dos años y en los que recibieron placebo que pasaron a recibir maralixibat hasta un año. Se observaron mejoras significativas y sostenidas en la gravedad del prurito, los niveles séricos de ácidos biliares (sBA), la bilirrubina total y el crecimiento con hasta dos años de tratamiento con maralixibat en la gama más amplia de tipos genéticos de PFIC estudiados hasta la fecha. El grupo placebo-maralixibat demostró mejoras rápidas (tan pronto como a las tres semanas) y significativas en la gravedad del prurito y los niveles de sBA similares a las observadas en el grupo MARCH original de maralixibat.

No se observaron nuevas señales de seguridad. Los acontecimientos adversos emergentes del tratamiento más comunes fueron gastrointestinales, se produjeron al principio del tratamiento y fueron leves y de naturaleza transitoria. Estos datos sugieren una mejora general de la salud hepática con el tratamiento con maralixibat en pacientes con PFIC que puede mantenerse a largo plazo.

Póster 4602-C: La mejoría del prurito con maralixibat se asocia a una mejor calidad de vida en pacientes con colestasis intrahepática familiar progresiva: Datos del ensayo MARCH-PFIC: Se sabe que el prurito es uno de los síntomas más gravosos de la colestasis intrahepática familiar progresiva, que se presenta en la mayoría de los pacientes y provoca trastornos del sueño, automutilación y disminución del rendimiento escolar, lo que contribuye aún más al deterioro de la calidad de vida. Un criterio de valoración exploratorio del estudio MARCH fue evaluar si una reducción clínicamente significativa del prurito tras el tratamiento con maralixibat se asociaba a una mejora de la calidad de vida. Estos datos demostraron que las reducciones clínicamente significativas del prurito se asociaron a mejoras significativas de la calidad de vida, evaluadas en varios dominios.

El grupo de maralixibat demostró diferencias significativas entre los que respondieron al prurito y los que no lo hicieron en PedsQL, PedsQL-SF, PedsQL-PF, y una tendencia hacia la significación con FI-T. Los respondedores al maralixibat experimentaron mejoras clínicamente significativas (MCID >4-5 puntos) en todas las escalas de CVRS. El grupo placebo no mostró diferencias significativas entre los respondedores al prurito y los no respondedores en ninguna de las evaluaciones. Estos datos sugieren que los beneficios del maralixibat pueden extenderse más allá del prurito y producir también mejoras significativas en la calidad de vida.

Póster 4604-C: El maralixibat produce una mejora significativa del prurito colestásico en niños con colestasis intrahepática familiar progresiva debida al déficit de TJP2 o MYO5B: Datos del ensayo MARCH-PFIC: El estudio MARCH evaluó el conjunto más amplio de tipos genéticos asociados a la CIFP. Las causas más comunes de la PFIC son las deficiencias en BSEP (PFIC2), FIC 1, MDR3, TJP2 y MYO5B. Los pacientes con deficiencia de TJP2 tienen predisposición a desarrollar carcinoma hepatocelular.

El objetivo de este análisis era comprender el potencial del maralixibat para proporcionar una mejora en los marcadores clave de la enfermedad en pacientes con estas dos variantes genéticas poco frecuentes (TJP2, n=7, MYO5B, n=4). Los resultados demostraron que todos los pacientes con deficiencia de TJP2 o MYO5B que recibieron maralixibat lograron mejoras sustanciales del prurito y reducciones de la sBA, mientras que los pacientes que recibieron placebo experimentaron escasos beneficios. Los niveles de bilirrubina se normalizaron en un participante con deficiencia de MYO5B que recibió maralixibat.

MARCH es el primer ensayo que demuestra el beneficio de la inhibición de IBAT para las deficiencias de TJP2 y MYO5B y estos datos apoyan el uso de maralixibat en pacientes con estos tipos genéticos. Póster 4605-C: El maralixibat produce mejoras significativas del prurito colestásico en niños con colestasis intrahepática familiar progresiva sin diagnóstico genético: Datos del ensayo MARCH-PFIC: El estudio MARCH evaluó a pacientes (n=8) con un diagnóstico clínico de CIFP sin una variante genética identificada. El objetivo de este análisis era conocer la eficacia y la seguridad del tratamiento con maralixibat en pacientes con diagnóstico clínico de CFPI pero sin variante genética conocida.

Los datos demostraron que el maralixibat se asoció a mejoras en el prurito, los niveles de sBA, la bilirrubina total y la bilirrubina directa, en comparación con el placebo. No se observaron nuevas señales de seguridad. Estos datos demuestran la utilidad de tratar con maralixibat a pacientes con PFIC pero sin una variante genética conocida.

Póster 4547-C: Eficacia, seguridad y tolerabilidad del volixibat en pacientes con colestasis intrahepática del embarazo: Una serie de casos de 4 pacientes: La colestasis intrahepática del embarazo (CIP) es una enfermedad hepática colestásica que afecta a la mujer embarazada. La PCI se caracteriza por sBA elevados y prurito colestásico, que a menudo alteran el sueño y la calidad de vida. Los sBA elevados suponen un riesgo significativo para el feto.

Se realizó un estudio abierto de fase 2, OHANA, con volixibat, un inhibidor de la IBAT de absorción mínima, para evaluar la eficacia y la seguridad en cuatro pacientes con PIC. El volixibat demostró mejoras en el prurito y los niveles de sBA, lo que supone una prueba de concepto del volixibat en la enfermedad colestásica.No se observaron cambios clínicamente significativos en los niveles de enzimas hepáticas ni en los parámetros hematológicos tras el tratamiento con volixibat. Los EAEt más frecuentes fueron de naturaleza GI, transitorios y de gravedad moderada.