Olema Pharmaceuticals, Inc. anunció los resultados de un estudio clínico de fase 1b de escalada de dosis de OP-1250, el antagonista completo del receptor de estrógeno (RE) (CERAN) y degradador selectivo del RE (SERD) de la empresa, en combinación con palbociclib, un inhibidor de las CDK 4/6 para el tratamiento del cáncer de mama metastásico RE+/HER2-. Estos resultados, a fecha de 12 de septiembre de 2022, se presentaron en una sesión de pósteres en el Simposio sobre el cáncer de mama de San Antonio (SABCS) de 2022, celebrado en el Centro de Convenciones Henry B. González de San Antonio (Texas). El póster, titulado oEstudio de fase 1b/2 de escalada de dosis y ampliación de dosis de OP-1250, un antagonista completo de los receptores de estrógenos orales (CERAN)/degradador selectivo de los receptores de estrógenos (SERD), en combinación con el inhibidor CDK4/6 palbociclib en pacientes con cáncer de mama avanzado y/o metastásico con receptores de estrógenos (RE) positivos y HER2 negativos (OP-1250-002; NCT05266105)o, destacó que: En 12 pacientes, la combinación de hasta 120 mg de OP-1250 con 125 mg de palbociclib es segura y bien tolerada, sin interacción medicamentosa (ICD), sin metabolismo inducido de palbociclib, y la exposición de OP-1250 en combinación con palbociclib es coherente con los niveles de exposición observados de OP-1250 en monoterapia.

No hubo un aumento relacionado con la dosis en la incidencia o gravedad de los acontecimientos adversos, y los acontecimientos de neutropenia observados son coherentes con el perfil esperado de palbociclib más terapia endocrina. Resultados clínicos de fase 1b: Inscripción: A partir del corte de datos del 12 de septiembre de 2022, 12 pacientes con cáncer de mama recidivante, localmente avanzado o metastásico ER+/HER2- fueron tratadas en cuatro cohortes de escalada de dosis: tres pacientes por cohorte dosificadas a 30, 60, 90 y 120 mg en combinación con palbociclib 125 mg. Diez de las 12 pacientes recibieron terapia previa para la enfermedad avanzada, incluidas ocho pacientes que habían recibido inhibidores CDK4/6 previos y nueve pacientes que recibieron terapia endocrina previa para la enfermedad avanzada.

De las 11 pacientes cuyo ADN tumoral circulante (ADNtc) se evaluó, el 36% presentaba mutaciones activadoras en ESR1 al inicio del estudio. Farmacocinética: El OP-1250 demostró una farmacocinética favorable caracterizada por una elevada biodisponibilidad oral, una exposición proporcional a la dosis y una semivida prolongada de ocho días, con niveles plasmáticos en estado estacionario que mostraron una variabilidad mínima de pico a valle, lo que permitió una inhibición constante del RE durante todo el intervalo de dosificación. No se observó DDI entre el palbociclib y el OP-1250 en el intervalo de dosis de 30 mg a 120 mg.

El palbociclib no afectó a las exposiciones al fármaco OP-1250 en comparación con la dosificación en monoterapia, y el OP-1250 no tuvo ningún efecto sobre las exposiciones al fármaco palbociclib 125 mg en comparación con las concentraciones publicadas. Seguridad y tolerabilidad: El tratamiento con OP-1250 hasta la dosis recomendada de fase 2 (RP2D) de 120 mg fue seguro y bien tolerado, sin toxicidades limitantes de la dosis, y no se alcanzó la dosis máxima tolerada (DMT). La mayoría de los acontecimientos adversos emergentes del tratamiento (AETT) fueron de grado 1 ó 2, y el aumento de la dosis no mostró un incremento en la frecuencia de los acontecimientos.

No se redujo la dosis de OP-1250 en ningún paciente, y ningún paciente interrumpió el tratamiento con OP-1250 debido a un acontecimiento adverso, incluida la neutropenia. Los acontecimientos de neutropenia observados fueron coherentes con el perfil esperado de palbociclib más una terapia endocrina. No hubo neutropenia de grado 4, y ocho de 12 pacientes notificaron neutropenia de grado 3, una tasa que concuerda con la etiqueta aprobada por la FDA de palbociclib más un agente endocrino.

Resultados del estudio preclínico de combinación: En el SABCS se presentó un segundo póster, titulado oLa combinación del antagonista completo de los receptores de estrógenos, OP-1250, y los inhibidores de CDK4/6 mejora la supresión tumoral y la inhibición de la expresión génica relacionada con el ciclo celularo, en el que se destacaban datos preclínicos que demostraban que la combinación de OP-1250 y los inhibidores de CDK4/6, palbociclib y ribociclib, da lugar a una mayor supresión de la transcripción relacionada con la progresión del ciclo celular que la suma de las monoterapias.