Vincerx Pharma, Inc. ha anunciado resultados clínicos prometedores de un estudio de fase 1 patrocinado por los NIH de enitociclib en combinación con venetoclax y prednisona para el tratamiento del linfoma en recaída/refractario. Acerca del enitociclib: El enitociclib es un inhibidor altamente selectivo de la CDK9 que impide la activación de la ARN polimerasa II, lo que provoca la reducción de los oncogenes conocidos MYC y MCL1 (Frigault 2023). Actualmente se encuentra en un ensayo de fase 1 de escalada de dosis (NTC05371054), en colaboración con los Institutos Nacionales de Salud, en el que se evalúa la combinación de enitociclib, venetoclax y prednisona en DLBCL y PTCL.

Dos de cada tres pacientes (67%) con PTCL han tenido una mejor respuesta de PR. Un sujeto con linfoma angioinmunoblástico de células T tratado en el primer nivel de dosis de enitociclib tuvo una RP con una reducción de la carga tumoral del 91% y permanece en el estudio para su seguimiento. Un segundo sujeto con PTCL que recibió el segundo nivel de dosis de enitociclib permanece en el estudio con un PR con una reducción del 86% en las lesiones pulmonares y la resolución de las lesiones cutáneas.

Además, en la cohorte de la segunda dosis de enitociclib, un paciente con DH-DLBCL ha logrado una RP tras un solo ciclo de tratamiento... lo que pone de relieve la mayor rapidez de respuesta con la combinación, en comparación con la monoterapia con enitociclib. Los investigadores están satisfechos con el perfil de seguridad de esta novedosa combinación (hasta ahora no se han observado DLT) y continúan con la inscripción. Los estudios clínicos en fase inicial (n=95) en pacientes con neoplasias hematológicas y tumores sólidos proporcionaron una prueba de concepto de la monoterapia con enitociclib.

Se determinarán estudios de combinación adicionales en función de la financiación/apoyo de los socios. Acerca de VIP236: VIP236, el primer conjugado de molécula pequeña (SMDC) de su clase de la plataforma VersAptx, consta de un aglutinante de integrina avß3, un enlazador de elastasa de neutrófilos escindido en el microambiente tumoral y una carga útil de camptotecina optimizada para una alta permeabilidad y un bajo eflujo. VIP236 se diseñó para administrar su carga útil en tumores avanzados/metastásicos que expresan avß3. Los datos preclínicos muestran una mayor eficacia, independientemente del estado de HER2, en modelos de cáncer gástrico derivados de pacientes y de líneas celulares en comparación con ENHERTU®, un ADC aprobado.

VIP236 se está evaluando en un ensayo de fase 1 de escalada de dosis en pacientes con tumores sólidos avanzados o metastásicos (NTC05371054). Como el VIP236 es un fármaco de primera clase, el ensayo de fase 1 está evaluando varios esquemas de dosificación. Hasta la fecha, 15 pacientes con enfermedad avanzada o metastásica que ha recaído o es refractaria al tratamiento estándar han recibido VIP236; el perfil de seguridad precoz de la dosificación una vez cada tres semanas es prometedor.

Este esquema también muestra signos tempranos de actividad clínica. La empresa espera comunicar los datos preliminares del ensayo clínico a principios de 2024. Acerca de VIP943: VIP943, el primer ADC de la plataforma VersAptx, consiste en un anticuerpo anti-CD123, un enlazador único escindido intracelularmente por leguminaina y una carga útil novedosa inhibidora de la proteína del huso de la kinesina (KSPi) mejorada con la tecnología CellTrapper®.

El mayor índice terapéutico tiene el potencial de abordar los retos asociados a muchos ADC al mejorar la eficacia y reducir las toxicidades graves. VIP943 se encuentra en un ensayo de fase 1 de escalada de dosis que evalúa a pacientes con leucemia mieloide aguda en recaída/refractaria, síndrome mielodisplásico y leucemia linfoblástica aguda de células B que han agotado las opciones terapéuticas estándar (NCT06034275). Los datos farmacocinéticos preliminares de la primera cohorte muestran niveles bajos de carga útil no conjugada (VIP716) en la circulación, tal y como se predijo a partir de los experimentos preclínicos.

La reducción de la liberación inespecífica de la carga útil es una de las muchas características diseñadas en VIP943 para aumentar el índice terapéutico en comparación con las tecnologías existentes. La empresa espera expandirse a otras indicaciones CD123-positivas, incluida la LMA con mutación TP53, tanto en monoterapia como en combinación, a medida que se generen datos de seguridad y eficacia. Los datos preliminares de fase 1 se esperan para mediados de 2024.

Acerca de la plataforma VersAptx: VersAptx es una plataforma de bioconjugación de nueva generación versátil y adaptable. La naturaleza modular de esta innovadora plataforma permite combinar diferentes tecnologías de diana, enlazador y carga útil para desarrollar bioconjugados a medida que aborden diferentes biologías del cáncer. Con esta plataforma pueden utilizarse anticuerpos y moléculas pequeñas para dirigirse a diferentes antígenos tumorales, los enlazadores pueden diseñarse para reducir la liberación inespecífica de la carga útil, escindirse intracelular o extracelularmente y conjugarse con cargas útiles únicas o múltiples, y las cargas útiles pueden diseñarse con permeabilidad reducida utilizando la tecnología CellTrapper® para garantizar la acumulación en las células cancerosas o ser permeables para su liberación en el microambiente tumoral.

La plataforma VersAptx permite optimizar estas tecnologías para una diana específica y desarrollar bioconjugados diseñados para abordar los retos de seguridad y eficacia de muchos ADC y las necesidades de los pacientes con cáncer.