Vincerx Pharma, Inc. presentó un póster de datos preclínicos del tratamiento en monoterapia con VIP236 en modelos de ratón PDX y PDX metastásicos a través de varios tipos de tumores en la Reunión Anual 2023 de la Asociación Americana para la Investigación del Cáncer (AACR). VIP236 es un SMDC de primera clase con un diseño adaptado para tratar eficazmente a pacientes con cáncer agresivo y metastásico. El VIP236 se une a la integrina V b3 activada, lo que permite su localización específica en el tumor, y es escindido eficazmente por la elastasa de neutrófilos (NE).

Ambas proteínas están presentes en el microambiente tumoral (TME), se expresan altamente en tumores metastásicos avanzados y se asocian a un mal pronóstico. La actividad anticancerígena se produce tras la liberación específica y dirigida de una carga útil CPT optimizada por NE en el TME. Una vez que la carga útil CPT optimizada penetra y se acumula en la célula, inhibe la topoisomerasa 1 (TOP1), causando daños en el ADN y provocando la muerte celular.

La novedosa carga útil CPT optimizada del VIP236 se diseñó para una alta permeabilidad con un bajo potencial de eflujo activo a fin de superar la resistencia mediada por el transportador observada con el SN38, el metabolito activo del irinotecán, que también es un CPT. La presentación de póster, titulada, VIP236: Un conjugado farmacológico de molécula pequeña con una carga útil de camptotecina optimizada tiene una actividad significativa en modelos de cáncer derivados de pacientes y metastásicos, presentada por Beatrix Stelte-Ludwig, Ph.D., Vincerx Pharma GmbH, Monheim, Alemania, incluye: En un modelo PDX ortotópico de cáncer de mama metastásico, el análisis inmunohistoquímico reveló un aumento de la tinción de avß3 y elastasa tras el tratamiento con VIP236, mientras que la expresión de TOP1 permaneció estable. Estos resultados sugieren que el VIP236 tiene una actividad antineoplásica potencial en varios tipos de cáncer avanzado y metastásico.

El mecanismo de acción del CPT optimizado de VIP236 se caracteriza por la inhibición de TOP1, que conduce al daño del ADN y, en última instancia, a la muerte celular. El daño del ADN puede medirse mediante la fosforilación de ?H2Ax. La fosforilación dependiente del tiempo y del tratamiento de las células ?H2Ax del modelo de ratón derivado de la línea celular SNU16 confirmó la inhibición de TOP1 en el objetivo a partir de la carga útil CPT optimizada liberada derivada del VIP236 y el subsiguiente daño del ADN.

VIP236 fue eficaz en un modelo PDX de cáncer de pulmón no microcítico (CPNM), con RC duraderas. Se observaron respuestas parciales y enfermedades estables en los modelos PDX de colon, renal y TNBC. Además, el tratamiento con VIP236 indujo una inhibición significativa del crecimiento tumoral en un modelo metastásico hepático PDX de CCR y una reducción significativa de las metástasis pulmonares y cerebrales en un modelo ortotópico PDX de TNBC.

La reducción de las metástasis cerebrales sugiere una penetración exitosa del VIP236 en la barrera hematoencefálica. En modelos de cáncer gástrico PDX, el tratamiento con VIP236 mostró una inhibición significativa del crecimiento tumoral en comparación con el ADC anti-HER2 aprobado, ENHERTU® (trastuzumab deruxtecan), independientemente de los niveles de expresión de HER2. Se observaron resultados similares en un modelo de ratón derivado de una línea celular (HER2neg SNU16).

El VIP236 se está evaluando actualmente en un primer estudio de fase 1 de escalada de dosis en humanos en pacientes con tumores sólidos avanzados (NCT05712889).