4D Molecular Therapeutics anunció datos clínicos provisionales positivos del ensayo clínico de fase 1/2 AEROW 4D-710 para el tratamiento de la enfermedad pulmonar de la fibrosis quística. 4D-710 está compuesto por el vector dirigido y evolucionado de la empresa, A101, y un transgén CFTR?R optimizado en codones, y está diseñado para la administración en aerosol con el fin de lograr la expresión de CFTR dentro de las células epiteliales de las vías respiratorias pulmonares. En esta actualización clínica, los participantes no elegibles para (n=2) o intolerantes a (n=1) los moduladores CFTR existentes fueron dosificados con 4D-710 en la cohorte 1 (dosis 1E15 vg) y mostraron una mejora significativa en la calidad de vida relacionada con la fibrosis quística medida por el CFQ-R-R y una mejora o estabilización del ppFEV1.

Los datos provisionales del estudio se presentarán en una ponencia oral titulada, Terapia génica mediada por AAV para la fibrosis quística: Resultados provisionales de un ensayo clínico de fase 1/2, en la 46ª Reunión Anual de la Sociedad Europea de Fibrosis Quística (ECFS) que se celebrará en Viena, Austria, el jueves 8 de junio de 2023 a las 17:00 CET (11:00 ET). Ensayo clínico de fase 1/2 AEROW para pacientes con fibrosis quística: Diseño y características basales: Etapa de exploración de dosis de fase 1 (n=6-12; dos cohortes de dosis de 3-6 participantes cada una a 1E15 vg y 2E15 vg) seguida de una etapa de expansión de dosis de fase 2 (n=hasta 12 a la dosis seleccionada) en personas con enfermedad pulmonar por FQ que no reúnen los requisitos o no toleran el tratamiento con moduladores de CFTR. Los participantes inscritos en la cohorte 1 de la etapa de Fase 1 de Exploración de Dosis no eran elegibles para la terapia con moduladores CFTR (n=2) o la habían interrumpido debido a acontecimientos adversos (n=1).

Los participantes recibieron una dosis única en aerosol de 4D-710 administrada a través del nebulizador accionado por la respiración AeroEclipse II. Todos los datos que figuran a continuación corresponden a la fecha de corte de datos del 12 de abril de 2023. Datos provisionales de seguridad de la cohorte 1 de exploración de dosis de fase 1: El procedimiento de administración del aerosol 4D-710 fue bien tolerado.

Un paciente experimentó una leve sequedad de garganta y fatiga durante la administración del aerosol. Tras la administración del aerosol, el 4D-710 fue bien tolerado en los 3 participantes (9-12 meses de seguimiento) sin acontecimientos adversos relacionados con el 4D-710, toxicidades limitantes de la dosis o acontecimientos adversos graves. Datos de biomarcadores CFTR de la cohorte 1 de exploración de dosis de fase 1: Los análisis de biomarcadores demostraron una expresión de CFTR generalizada y consistente en todas las muestras de biopsia pulmonar: Como se informó anteriormente, el 100% (3/3) de los participantes dieron positivo para ADN y ARN CFTR?R en el pulmón.

El 100% (11/11) de las muestras de pulmón fueron positivas para el ADN y el ARN del CFTR?R. La expresión de la proteína CFTR se observó mediante inmunohistoquímica (IHC) en el 92 al 99% de las células epiteliales de las vías respiratorias, incluso en todos los tipos principales de células epiteliales, incluidas las células basales, las células caliciformes y las células columnares ciliadas. El porcentaje de células que dieron positivo en la IHC de CFTR fue significativamente mayor que en las muestras de control de pulmón normal (n=10; P=0,004) y en las muestras derivadas de pulmón con FQ (n=7; P=0,0009) mediante el análisis de imágenes asistido por aprendizaje automático.

La intensidad de la expresión de CFTR fue superior tanto en las muestras de control de pulmón normal (n=10; P=0,0005) como en las muestras derivadas de pulmón con FQ (n=7; P=0,0004) mediante el análisis de imágenes asistido por aprendizaje automático. La expresión se confirmó en la membrana apical. Datos provisionales de actividad clínica de la cohorte 1 de exploración de dosis de fase 1: Antecedentes de los resultados históricos de los pacientes con fibrosis quística para las medidas clínicas: Espirometría (ppFEV1): El descenso medio anual para los individuos ?F508 (variante CFTR más común) no tratados con moduladores CFTR es de aproximadamente -2,3pp.

Calidad de vida (CFQ-R-R): El cambio medio para los pacientes no tratados a las 48 semanas es de aproximadamente -4 puntos.