Monte Rosa Therapeutics ha anunciado datos provisionales de la parte de escalada de dosis de fase 1 de su estudio multicéntrico abierto de fase 1/2 en curso del MRT-2359 en pacientes con tumores sólidos impulsados por MYC, incluidos los cánceres de pulmón y el cáncer neuroendocrino de alto grado. El MRT-2359 es un MGD en fase de investigación, biodisponible por vía oral y dirigido a GSPT1, descubierto por Monte Rosa Therapeutics. Resumen de los resultados de los estudios disponibles: Hasta la fecha de corte del análisis, el 7 de septiembre de 2023, se había dosificado a 21 pacientes, de los cuales 15 eran evaluables en cuanto a eficacia. Se observó una modulación óptima de la PD de GSPT1 por MRT-2359 en todos los niveles de dosis, en consonancia con su actividad diseñada basada en estudios preclínicos. Esto representa un grupo de pacientes considerable, que abarca muchos tipos de cáncer y que actualmente experimenta una importante necesidad insatisfecha. A la fecha de corte del análisis, el 7 de septiembre de 2023, se había dosificado a 21 pacientes, de los cuales 15 eran evaluables en cuanto a eficacia.
Se observó una modulación óptima de la PD de GSPT1 por MRT-2359 en todos los niveles de dosis, en consonancia con su actividad diseñada basada en estudios preclínicos. Tras la dosificación del MRT-2359, se observó una reducción de aproximadamente el 60% en la expresión de la proteína GSPT1 en las células mononucleares de sangre periférica y en las biopsias de tejido tumoral. Se observaron niveles similares de degradación en todos los niveles de dosis, lo que sugiere respuestas de PD saturadas de 0,5 mg a 2 mg y apoya que farmacodinámicamente, 0,5 mg es una dosis totalmente activa. El nivel de degradación de GSPT1 observado estaba en consonancia con los niveles observados en estudios preclínicos que se asociaron con la actividad antitumoral. De los 15 pacientes evaluables a los que se ha administrado MRT-2359 en tres cohortes de dosis (0.5 mg, 1 mg y 2 mg en un esquema de dosificación de 5 días con fármaco y 9 días sin él), seis se identificaron como positivos para biomarcadores en los tipos tumorales indicados, en concreto adenocarcinoma de cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) con alto contenido en N-MYC, cáncer de pulmón de células pequeñas (CPCP) con alto contenido en L-/N-MYC, tumores neuroendocrinos de alto grado en L-/N-MYC (próstata, vejiga y otros) y tumores neuroendocrinos de pulmón.
Se observó actividad clínica en todos los niveles de dosis. De los seis pacientes positivos para biomarcadores, dos lograron una respuesta parcial (RP), una confirmada y otra no confirmada, y un paciente experimentó una enfermedad estable duradera (END). Además, un paciente que tenía un estado de biomarcador no evaluable también experimentó una DS duradera. El perfil de seguridad del MRT-2359 respalda un mayor desarrollo clínico, ya que no se observaron signos de hipotensión, síndrome de liberación de citoquinas (SRC) ni hipocalcemia clínicamente significativa en ningún nivel de dosis, todos los cuales se han comunicado como limitaciones de seguridad de otros degradadores de GSPT1. Los niveles de dosis de 0,5 mg y 1 mg sólo dieron lugar a acontecimientos adversos (AA) de grado 1 ó 2 relacionados con el tratamiento. En el nivel de dosis de 2 mg, se observó trombocitopenia de grado 4 (toxicidad limitante de la dosis [DLT], n=2) y neutropenia de grado 4 (no DLT, n=1), hallazgos coherentes con los estudios toxicológicos preclínicos. Ningún paciente interrumpió el tratamiento debido a los EA en ningún nivel de dosis, y los EA de grado 4 observados en la dosis de 2 mg fueron transitorios y se resolvieron con reducciones de la dosis.