Nurix Therapeutics, Inc. presentó datos clínicos positivos de sus degradadores de BTK disponibles por vía oral, NX-5948 y NX-2127, que se están evaluando en ensayos clínicos de fase 1a/1b independientes en pacientes con neoplasias malignas de células B en recaída o refractarias (r/r), incluidas la LLC, el linfoma de células del manto (LCM), el linfoma difuso de células B grandes (LDCBG), el linfoma de la zona marginal (LZM), el linfoma folicular (LFZ"), el linfoma folicular (LF), el linfoma primario del sistema nervioso central (SNC) y la macroglobulinemia de Waldenstrom (MW). Estos datos se presentaron en dos pósters en la 65ª Reunión y Exposición Anual de la Sociedad Americana de Hematología (ASH), que se está celebrando en San Diego, California. La empresa comunicó datos de la fase de aumento de dosis de su ensayo clínico de fase 1a/1b que evalúa la dosificación oral diaria del degradador de BTK NX-5948 en pacientes con neoplasias malignas de células B r/r.

Estos datos procedían de 26 pacientes inscritos en las cohortes 1-5 (50-450 mg) que habían recibido una mediana de cuatro terapias previas (rango 2-10, incluyendo BTKi, BCL2i, anticuerpos biespecíficos o terapia CAR-T) e incluían pacientes con mutaciones adquiridas asociadas a resistencia a fármacos. Se observó una farmacocinética (FC) dependiente de la dosis que dio lugar a una degradación rápida, robusta y sostenida de la BTK en todos los pacientes tratados una vez al día con NX-5948 oral. En la población de LLC que recibió dosis de 50 a 200 mg, seis de siete pacientes demostraron beneficio clínico con tres respuestas parciales (RP) que estaban todas en curso en el momento del corte de datos del 17 de octubre de 2023, incluida una de más de nueve meses y tres que mostraban enfermedad estable (EV), con tratamiento en curso en dos pacientes.

En los pacientes con LNH (n= 19) que fueron tratados con dosis de 50 a 450 mg, se observaron respuestas duraderas en todas las indicaciones, y casi la mitad de los pacientes seguían recibiendo tratamiento en la fecha de corte. El NX-5948 fue bien tolerado en todas las dosis probadas (50-450 mg), sin toxicidades limitantes de la dosis (DLT) ni acontecimientos adversos graves (SAE) relacionados con el tratamiento, y sin acontecimientos adversos emergentes del tratamiento (TEAE) que provocaran la interrupción del fármaco. Es importante destacar que no hubo incidencias de fibrilación auricular ni de hipertensión.

La escalada de dosis continúa en todas las indicaciones y el estudio está inscribiendo activamente a pacientes en los Estados Unidos, el Reino Unido y los Países Bajos. Se esperan datos adicionales con niveles de dosis más elevados y una mayor duración del tratamiento en 2024. Los datos de las cohortes de fase 1a de aumento de dosis y de fase 1b de ampliación de dosis (LLC, LCM y LDCBG) del ensayo clínico de Nurix sobre el NX-2127, un degradador disponible por vía oral de los neosustratos de BTK y cereblón Ikaros (IKZF1) y Aiolos (IKZF3) se comunicaron en una segunda presentación de póster.

La presentación incluyó datos de 54 pacientes con neoplasias malignas de células B r/r tratados una vez al día con NX-2127 a dosis que oscilaban entre 100 y 300 mg. La población de pacientes tenía una mediana de edad de 72,5 años (rango 50-92 años) y había recibido una mediana de cuatro líneas de terapia previas (rango 2-11, incluyendo BTKi, BCL2i, IMiDs, anticuerpos biespecíficos o terapia CAR-T). Entre los pacientes con LLC, el 36% había adquirido mutaciones de BTK asociadas a resistencia a fármacos inhibidores de BTK antes de entrar en el estudio.

El NX-2127 mostró una FC dependiente de la dosis, lo que condujo a una degradación robusta y sostenida de la BTK y a una degradación biológicamente relevante de Ikaros. El tratamiento con NX-2127 dio lugar a respuestas rápidas y duraderas alentadoras en esta población de pacientes fuertemente pretratada, con respuestas completas (RC) notificadas en dos (LCM y LDCBG) de los 17 pacientes con LNH evaluables. Estas respuestas fueron duraderas durante más de un año.

También se notificaron dos RP en otros pacientes con LNH (LZM y LF). Entre los 27 pacientes evaluables con LLC, 11 experimentaron una RP para una tasa de respuesta global (ORR) del 40,7%. Esto se compara favorablemente con los resultados anteriores presentados en ASH 2022 que mostraban una ORR preliminar del 33%.

El NX-2127 tuvo un perfil de seguridad manejable que fue coherente con informes anteriores para terapias inmunomoduladoras y dirigidas a la BTK. Los EAET de grado =3 más comunes fueron la neutropenia, que mostró evidencias de respuesta a la dosis, la hipertensión y la anemia. Se observó fibrilación auricular en seis pacientes (11,1%, por debajo del 17% notificado anteriormente), y tres pacientes (5,6%) presentaron acontecimientos de grado =3.

Veintiún pacientes (38,9%) presentaron EAET graves, de los cuales ocho (14,8%) tuvieron acontecimientos adversos graves considerados relacionados con el tratamiento con NX-2127. Dos pacientes experimentaron DLT (alteración cognitiva; neutropenia), y 13 pacientes desarrollaron EAET que dieron lugar a la interrupción del tratamiento con NX-2127. En la fecha límite del 15 de septiembre de 2023, el tratamiento continuaba en 13 pacientes.