Pliant Therapeutics, Inc. anunció datos provisionales de 12 semanas del grupo de dosis de 320 mg de INTEGRIS-IPF, un ensayo clínico de fase 2a multinacional, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo de bexotegrast (PLN-74809) en pacientes con fibrosis pulmonar idiopática (FPI). El grupo de 320 mg cumplió sus criterios de valoración primarios y secundarios, demostrando que el bexotegrast fue bien tolerado durante un periodo de tratamiento de 12 semanas y mostró un perfil farmacocinético favorable. Los criterios exploratorios de valoración de la eficacia del ensayo evaluaron los cambios en la capacidad vital forzada (CVF), la imagen de la fibrosis pulmonar cuantitativa (FPQ) y los biomarcadores.

Bexotegrast a 320 mg demostró un aumento medio estadísticamente significativo de la CVF con respecto al valor basal en todos los puntos temporales, superando a todas las cohortes de dosis más bajas, y mostró un fuerte efecto del tratamiento sobre el porcentaje previsto de CVF (CVFpp), la QLF y los biomarcadores profibróticos frente al placebo a las 12 semanas. El ensayo de fase 2a INTEGRIS-IPF está evaluando bexotegrast en dosis de una vez al día de 40 mg, 80 mg, 160 mg, 320 mg o placebo durante 12 semanas en 119 pacientes con FPI. En el grupo de 320 mg se inscribieron 21 pacientes en el brazo activo y 8 pacientes en el brazo placebo.

En comparación con los grupos de dosis más bajas, aproximadamente el 80% de todos los pacientes inscritos estaban en tratamiento estándar y se distribuyeron por igual entre nintedanib y pirfenidona. El grupo de 320 mg continuará hasta que todos los pacientes hayan sido tratados durante al menos 24 semanas, y los datos finales se esperan para el segundo trimestre de 2023. El criterio de valoración primario del ensayo INTEGRIS-IPF es la evaluación de la seguridad y tolerabilidad del bexotegrast.

El criterio de valoración secundario es la evaluación de su farmacocinética. El bexotegrast fue bien tolerado a 320 mg durante 12 semanas de tratamiento, sin que se notificaran acontecimientos adversos graves o serios (EAG) relacionados con el fármaco. Todos los acontecimientos adversos relacionados con el fármaco fueron de gravedad leve o moderada.

El bexotegrast mostró aumentos proporcionales a la dosis en las concentraciones plasmáticas, en consonancia con estudios anteriores. Los criterios exploratorios de valoración de la eficacia del ensayo INTEGRIS-IPF midieron los cambios en la CVF, la QLF basada en TC de alta resolución (TCAR) y los biomarcadores profibróticos a lo largo de 12 semanas de tratamiento. Se observó un fuerte efecto del tratamiento dependiente de la dosis en el grupo de dosis de 320 mg de bexotegrast, con y sin tratamiento estándar.

El grupo de bexotegrast 320 mg demostró un aumento medio de la CVF de +29,5 ml en relación con el valor basal a las 12 semanas, frente a un descenso de 110,7 ml en el grupo placebo, lo que supone un aumento de 140 ml en comparación con el placebo. Los aumentos medios de la CVF frente al placebo alcanzaron significación estadística en todos los puntos temporales. Un descenso de =10% en la CVFpp a las 12 semanas se ha asociado a un aumento de la mortalidad en pacientes con FPI durante un periodo de dos años.

A lo largo de 12 semanas de tratamiento, ningún paciente del grupo de 320 mg experimentó un descenso de =10% en la CVFpp. El aumento de la puntuación QLF se ha asociado a un empeoramiento de la fibrosis pulmonar. El cambio porcentual medio en QLF a las 12 semanas fue del 0,20% en el grupo de 320 mg frente al 1,46% en el grupo placebo.

El PRO-C3, un biomarcador sérico de la síntesis de colágeno de tipo III, está elevado en pacientes con FPI y se asocia a una enfermedad progresiva.4 El grupo de 320 mg demostró una reducción del PRO-C3 tanto a las 4 (p < 0,01) como a las 12 semanas frente al placebo. Los niveles plasmáticos elevados de integrina beta-6 se han asociado a la progresión de la enfermedad pulmonar intersticial definida por mortalidad, trasplante o = 10% de reducción relativa de la CVF (mL) en 12 meses.5 El grupo de 320 mg demostró una reducción de la integrina beta-6 tanto a las 4 como a las 12 semanas (p < 0,0001 en ambos puntos temporales) frente al placebo. Estos hallazgos apoyan un posible efecto antifibrótico dependiente de la dosis de bexotegrast, coherente con su mecanismo de acción y los hallazgos preclínicos.

Los datos del grupo de 320 mg del ensayo INTEGRIS-IPF en pacientes tratados durante al menos 24 semanas se esperan para el segundo trimestre de 2023. Pliant tiene previsto iniciar un ensayo clínico de fase 2b de bexotegrast a mediados de 2023. Los detalles del ensayo se darán a conocer más cerca de su inicio.

INTEGRIS-IPF es un ensayo de fase 2a, aleatorizado, con dosis variables, doble ciego y controlado con placebo que evalúa la seguridad, tolerabilidad y farmacocinética de PLN-74809 administrado en pacientes con FPI. Los pacientes se inscribieron en dosis de 40 mg, 80 mg, 160 mg o 320 mg con una proporción de aleatorización de 3:1 (activo:placebo) y una estratificación basada en el uso de la terapia estándar de atención. El criterio de valoración primario es la evaluación de la seguridad y tolerabilidad del PLN-74809 y el secundario es la evaluación de la farmacocinética en un intervalo de dosis.

Los criterios de valoración exploratorios medirán el cambio en la capacidad vital forzada (CVF), la puntuación de la fibrosis pulmonar cuantitativa (FPL) basada en HRCT y biomarcadores seleccionados. La FPI es una enfermedad pulmonar fibrosante, crónica y progresiva, de causa desconocida, con pocas opciones de tratamiento y mal pronóstico. Los pacientes experimentan síntomas debilitantes, como falta de aliento y dificultad para realizar actividades cotidianas, como caminar y hablar.

En la actualidad, no existe cura farmacológica para la FPI, y ninguna de las dos terapias aprobadas demuestra capacidad para detener la progresión de la FPI. Por lo tanto, existe una gran necesidad insatisfecha de nuevas opciones terapéuticas para abordar los síntomas y modificar la progresión de la enfermedad de esta penosa dolencia.