Prime Medicine, Inc. presentó nuevos datos preclínicos que demuestran la capacidad de los editores Prime dirigidos al hígado para corregir de forma eficaz y precisa una de las mutaciones causantes de la enfermedad por almacenamiento de glucógeno 1b (GSD1b) más prevalentes en primates no humanos (NHP) y modelos de ratón. Los datos se presentaron en el Congreso 2023 de la Sociedad Europea de Terapia Génica y Celular (ESGCT) celebrado en Bruselas (Bélgica). La GSD1b es una enfermedad rara, grave y progresiva que provoca un deterioro del metabolismo del glucógeno y afecta aproximadamente a 1.500 pacientes.

Es el resultado de mutaciones en el transportador de glucosa-6-fosfato (G6PT), codificado por el gen SLC37A4. Las deficiencias en este transportador provocan hipoglucemia, o niveles bajos de glucosa en sangre, que pueden ser mortales si los pacientes no siguen un régimen dietético estricto, que incluya el consumo de glucosa de liberación lenta y la alimentación nocturna. Se sabe que las mutaciones p.L348fs y p.G339C son las mutaciones causantes de la enfermedad más prevalentes y se encuentran en aproximadamente el 46-52% de la población de pacientes con GSD1b.

Según la literatura científica y las investigaciones de Prime Medicine, corregir las mutaciones del gen SLC37A4 en menos del 10% de las células hepáticas puede ser suficiente para revertir muchas manifestaciones de esta enfermedad. Para abordar la causa genética subyacente de la GSD1b, Prime Medicine está avanzando los Prime Editors que se administran en el hígado mediante infusión intravenosa única y están diseñados para permitir una corrección precisa de las mutaciones causantes de la enfermedad, restaurando la expresión de la proteína G6PT y la homeostasis de la glucosa. Los editores Prime se componen de un ARN guía del editor Prime (ARNpeg) dirigido a las mutaciones respectivas, un ARN guía nick (ARNng) y un ARN mensajero (ARNm) empaquetados en la formulación universal de nanopartículas lipídicas (NPL) de Prime que incluye un ligando dirigido a los hepatocitos.

Mediante el cribado de alto rendimiento y la posterior optimización, los investigadores de Prime identificaron los pegARN que corregían con precisión las mutaciones p.L348fs y p.G339C en células hepáticas, que luego fueron evaluadas in vitro, demostrando una edición media del 77% y el 37%, respectivamente. En la presentación de hoy en el ESGCT, Prime Medicine destacó los datos de estudios in vivo en roedores y NHP con su Prime Editor dirigido a la mutación p.L348fs. Los resultados clave de los estudios mostraron: Hasta un 50% de edición precisa de p.L348 en todo el hígado en NHPs en el día 14 sin ediciones no intencionadas significativas en el objetivo.

Se estimó que hasta el 83% de las células diana clave, los hepatocitos hepáticos, tenían ambos alelos editados con precisión por esta única administración de PNL. Hasta un 56% de corrección precisa en todo el hígado de la mutación p.L348fs en un modelo de ratón humanizado GSD1b con una edición no intencionada en el objetivo inferior al 0,2% en todos los niveles de dosis evaluados. La edición primaria de hasta el 44% condujo a niveles restaurados de expresión de la proteína G6PT de hasta el 46%, y el grado de corrección se correlacionó directamente con el grado de restauración de la proteína G6PT en el modelo de ratón humanizado.

La redosificación de la PNL universal en animales no naïve se toleró de forma similar a la de los animales naïve, sin reacciones a la infusión, sin cambios en el peso corporal y con cambios transitorios y modestos en la función hepática que se resolvieron al séptimo día; se observaron anomalías transitorias mínimas en las citocinas. No se observaron modificaciones fuera del objetivo detectables en células madre pluripotentes inducidas (iPSCs) derivadas de pacientes tras un análisis exhaustivo de detección fuera del objetivo, en consonancia con lo observado hasta la fecha en los amplios análisis fuera del objetivo de Prime Medicine para cada uno de sus programas. Estos hallazgos proporcionan una importante prueba de concepto para el enfoque de administración dirigido al hígado LNP de Prime Medicine, y apoyan el avance adicional de los Prime Editors de la Compañía dirigidos a las mutaciones p.L348fs y p.G339C en GSD1b, así como sus programas adicionales dirigidos al hígado.