Sana Biotechnology, Inc. ha anunciado que Science Translational Medicine ha publicado un artículo titulado "Los islotes pancreáticos primarios hipoinmunes humanos evitan el rechazo y la autoinmunidad y alivian la diabetes en ratones humanizados alogénicos." El artículo detalla los datos de una serie de diez experimentos in vivo que demuestran la actividad de normalización de la insulina, la persistencia, la evasión inmunitaria y la falta de inmunogenicidad de las células de islotes modificadas con hipoinmunidad humana, que se agrupan en eficaces organoides endocrinos denominados "pseudoislotes" Las células de islotes pancreáticos HIP sobreviven, persisten y evitan el rechazo alogénico: Sana generó pseudoislotes (p-islets) humanos hipoinmunes (HIP) y p-islets de tipo salvaje (wt) que eran similares en tamaño, composición del tipo celular y secreción de insulina in vitro. Se evaluó la supervivencia de los p-islas y su composición celular en ratones inmunocompetentes, diabéticos alogénicos humanizados NSG-SGM3. Se inyectaron grupos de p-islets HIP o wt en el músculo del miembro posterior y se recuperaron el mismo día o 7 o 28 días después.

Los p-islets wt sólo pudieron recuperarse el mismo día y fueron totalmente rechazados y disueltos en puntos temporales posteriores. Por el contrario, el recuento total de células y la composición celular de los islotes HIP no cambiaron con el tiempo. En otro experimento, los análisis se realizaron un mes después de la exposición a los islotes HIP y wt p.

No se encontraron restos de injertos de islotes p wt en ningún animal al cabo de un mes. Los esplenocitos recuperados y el suero de los animales tratados con p-islet wt mostraron células T marcadamente activadas (analizadas mediante ELISPOT) y anticuerpos específicos del donante (analizados mediante citometría de flujo) contra los injertos del grupo de p-islet wt, lo que demuestra una fuerte respuesta inmunitaria alogénica adaptativa. Por el contrario, los p-islotes HIP mostraron la misma morfología que antes del trasplante y contenían células alfa, beta y delta.

No se observó ningún infiltrado de células inmunitarias en los p-islotes HIP ni a su alrededor. Además, no se observó ninguna respuesta inmunitaria alogénica adaptativa en los ratones humanizados que recibieron p-islotes HIP y se alivió la diabetes en estos ratones. Los ensayos confirmatorios de destrucción mostraron la destrucción de los p-islotes wt y la ausencia de destrucción de los p-islotes HIP.

Las células de los islotes HIP controlan la insulina de forma similar a las células de los islotes de tipo silvestre no editadas en ratones inmunodeficientes: La capacidad de controlar la diabetes se evaluó en ratones NSG inmunodeficientes para eliminar la variable del rechazo inmunológico de las células alogénicas, lo que permitió la comparación de los p-islotes wt y HIP. La diabetes se indujo mediante estreptozotocina (STZ) y todos los ratones presentaban concentraciones de glucosa en ayunas >400 mg/dl el día del trasplante de p-islotes. Tanto los p-islotes Wt como los HIP alcanzaron el control glucémico en aproximadamente 2 semanas y generaron concentraciones similares de péptido c un mes después del trasplante.

Estos datos funcionales confirmaron que las células p-islet HIP mantenían una función endocrina comparable a las p-islet wt y mostraban una resistencia intacta al procedimiento de trasplante. Las células de los islotes HIP mejoran la diabetes en modelos de autoinmunidad: Ratones NOD y ratones autoinmunes humanizados: La capacidad de las células de los islotes HIP para evitar la autoinmunidad se evaluó en dos modelos diferentes. El primer conjunto de experimentos se realizó en el ratón NOD, que es el principal modelo animal para estudiar la autoinmunidad en la diabetes debido a las similitudes con la enfermedad humana.

Estos estudios demuestran que los p-islets HIP de ratón sobreviven mientras que los p-islets singénicos son rechazados debido a la muerte autoinmune. Además, se estudió el impacto de la autoinmunidad en un ratón humanizado, diabético y autoinmune. Para generar un ratón autoinmune humanizado, se generaron células inmunitarias e iPSC a partir de PBMC recogidas de una persona con diabetes tipo 1 (T1D).

Se injertaron ratones con las células inmunitarias de la T1D y se indujo la diabetes. A continuación, las iPSC se hipoinmunomodificaron o se modificaron con mock, se diferenciaron en células de islotes y se trasplantaron a estos ratones inmunocompetentes y diabéticos humanizados para estudiar la autoinmunidad in vivo. Todos los islotes p derivados de HIP iPSC sobrevivieron y se logró el control glucémico en todos los receptores de islotes p derivados de HIP iPSC.

Por el contrario, todos los p-islets autólogos derivados de iPSC modificados con simulacro fueron rechazados completamente en 10 días debido a la autoinmunidad y no mostraron ningún efecto sobre la glucemia, ni siquiera temporalmente, y los animales no tenían péptido c detectable al cabo de un mes.