Denali Therapeutics Inc. anunció nuevos resultados provisionales del estudio en curso de fase 1/2, abierto y de un solo brazo, de DNL310 (ETV:IDS) en niños con MPS II (síndrome de Hunter), incluyendo datos de participantes adicionales y hasta 104 semanas de tratamiento. DNL310 es una terapia investigadora de sustitución enzimática de penetración cerebral diseñada para abordar las manifestaciones conductuales, cognitivas y físicas de la MPS II. Los datos provisionales de fase 1/2 se presentarán en el 19º Simposio Anual WORLDS, que se celebrará en Orlando, Florida, del 22 al 26 de febrero.

La presentación oral que se realizará el 24 de febrero de 2023 en el WORLDSymposiumo incluirá datos a partir del corte de datos de septiembre de 2022 de los 28 participantes inscritos en el estudio de fase 1/2 de DNL310. Todos los participantes menos uno padecen MPS II neuronopática, y la mediana de edad en el momento de la inscripción era de 5 años (rango de 2 a 12). Los participantes recibieron dosis intravenosas semanales de DNL310 a partir del día 1 del estudio, sin periodo de lavado para los que cambiaron de idursulfasa.

A continuación se resumen los principales resultados provisionales: Se comunicaron por primera vez datos exploratorios de resultados clínicos de las evaluaciones Vineland Adaptive Behavior Scales (VABS)-II y Bayley Scales of Infant and Toddler Development (BSID)-III y se observaron cambios medios positivos en las puntuaciones brutas a lo largo de un año con el tratamiento con DNL310 en relación con el comportamiento adaptativo y el aumento de las habilidades cognitivas, respectivamente. Estos resultados de las puntuaciones brutas son coherentes con los hallazgos a un año comunicados previamente de las Escalas de Impresión Global del Cambio del Clínico y las Escalas de Impresión Global del Cambio del Cuidador, que muestran que la mayoría de los participantes demostraron mejoría o estabilización en todos los dominios en la semana 49 del tratamiento del estudio. La audición, evaluada mediante pruebas de respuesta auditiva del tronco encefálico (ABR), mejoró numéricamente con el tiempo tras el inicio de DNL310 en todas las frecuencias.

En la semana 49, los umbrales ABR mostraron mejoras estadísticamente significativas en tres de las cuatro frecuencias, con una tendencia hacia una mayor mejora en las frecuencias más altas. Los datos siguen demostrando que el DNL310 permite una normalización rápida y sostenida del heparán sulfato en el líquido cefalorraquídeo (LCR), con reducciones medias respecto al valor basal del 91% y el 90% en las semanas 24 y 49, respectivamente. La normalización del heparán sulfato en LCR se observó incluso en participantes con niveles elevados de anticuerpos preexistentes anti-iduronato-2-sulfatasa.

También se observó una reducción sostenida de los biomarcadores lipídicos lisosomales en el LCR, lo que es coherente con la mejora de la función lisosomal. En la semana 24, la disminución media de los niveles de lípidos gangliósidos GM2, GM3 y glucosilsfingosina fue del 64%, 54% y 57%, respectivamente, que se mantuvo en la semana 49 (63%, 49% y 48%, respectivamente). Tras el cambio de idursulfasa a DNL310, se observó un descenso medio con respecto al valor basal del 85% y el 89% para los biomarcadores de heparán sulfato y dermatán sulfato en la orina, respectivamente, en la semana 49, lo que sugiere que DNL310 tiene una actividad periférica añadida con respecto a la terapia de sustitución enzimática aprobada.

El perfil de seguridad de DNL310 sigue siendo coherente con el estándar de atención, ahora con datos de hasta dos años de tratamiento con DNL310. Los acontecimientos adversos emergentes del tratamiento más frecuentes fueron las reacciones relacionadas con la infusión, que disminuyeron en frecuencia y gravedad con la dosificación continuada. Un comité independiente de supervisión de datos se reunió en octubre de 2022 y recomendó que el estudio pudiera continuar sin modificaciones.