MEI Pharma, Inc. ha anunciado una actualización del estudio de fase 1 que evalúa el voruciclib, un inhibidor de la cinasa dependiente de ciclina 9 (oCDK9o) administrado por vía oral, en pacientes con leucemia mieloide aguda recidivante y refractaria (oR/Ro) o neoplasias de células B. Estos resultados demuestran que, a partir del corte de los datos, voruciclib solo o en combinación con venetoclax (Venclexta®), un inhibidor de BCL2, fue generalmente bien tolerado sin mielosupresión significativa. Los resultados demostraron además una actividad clínica alentadora en pacientes muy pretratadas a las que se administró voruciclib solo y en el nivel de dosis inicial en combinación con venetoclax.

Estos primeros resultados concuerdan con la capacidad hipotética del voruciclib de inhibir el MCL-1 mediante la inhibición de la CDK 9 para hacer frente a un mecanismo común de resistencia al venetoclax. Continúa la escalada de dosis en el brazo de la combinación de voruciclib y venetoclax en pacientes con LMA R/R. El estudio de fase 1 es un estudio en dos fases, abierto, de escalada de dosis 3+3 y de expansión que evalúa el voruciclib como monoterapia y en combinación con venetoclax, un inhibidor de BCL-2.

Los objetivos primarios del estudio son determinar la seguridad y la dosis biológicamente eficaz de voruciclib en monoterapia o de voruciclib en combinación con venetoclax. Los objetivos secundarios del estudio incluyen evaluar la eficacia preliminar, la farmacocinética, la farmacodinámica y los biomarcadores del voruciclib en monoterapia o del voruciclib en combinación con venetoclax. La primera etapa del estudio evaluó la dosis y el calendario de voruciclib como agente único en pacientes con leucemia mieloide aguda recidivante y refractaria (oR/Ro) o neoplasias de células B tras el fracaso o terapias estándar.

La fase 2 del estudio está evaluando voruciclib en combinación con venetoclax a dosis estándar en pacientes con LMA R/R. En la parte 1, la fase de escalada/ampliación de dosis en monoterapia con voruciclib del estudio, participaron 40 pacientes con LMA R/R y neoplasias de células B, las 16 primeras con dosis diarias continuas de 50 y 100 mg y las 24 siguientes con dosis intermitentes (14 días consecutivos de terapia en un ciclo de 28 días) de 100, 150 y 200 mg. Todos los pacientes estaban muy pretratados con una mediana de 3 terapias previas (intervalo de 1 a 7).

Los acontecimientos adversos más frecuentes (=5% de todas las pacientes) relacionados con el voruciclib fueron diarrea (15%), náuseas (10%) y fatiga (7,5%), todos ellos clasificados como 1 ó 2. En la pauta de dosificación intermitente seleccionada para el desarrollo posterior, no se observaron toxicidades limitantes de la dosis (oDLTo), no hubo toxicidades relacionadas con el fármaco de grado 3 o superior, y el aumento de la dosis se detuvo a los 200 mg antes de alcanzar la dosis máxima tolerada (oMTDo) porque las concentraciones plasmáticas alcanzaron niveles considerados suficientes para la inhibición de la diana. De los 10 pacientes con LMA tratados a la dosis más alta evaluada, 200 mg diarios en el esquema intermitente, la tasa de control de la enfermedad entre estos pacientes fue del 50%, con una mediana de duración en terapia de 72 días (rango 27-127). La parte 2 del estudio está evaluando actualmente la combinación de voruciclib y venetoclax en pacientes con LMA R/R.

La primera cohorte de la fase de aumento de la dosis incluyó a 6 pacientes a las que se administró 50 mg de voruciclib en días alternos durante 14 días, seguidos de 14 días sin terapia en un ciclo de 28 días, más venetoclax a dosis estándar. Todas las pacientes estaban muy pretratadas con una mediana de tres terapias previas. Cabe destacar que todos los pacientes progresaron previamente tras recibir tratamiento con venetoclax.

No se observaron DLT ni toxicidades superpuestas en la médula ósea. La tasa de control de la enfermedad fue del 50%, incluido un paciente que recibió 5 terapias previas, incluido un trasplante de células madre, y que logró una respuesta parcial tras el 1er ciclo de terapia, y un 2º paciente con enfermedad estable y una reducción de la necesidad de transfusiones. El Comité de Revisión de Seguridad del estudio autorizó la inscripción en el siguiente nivel de dosis: 50 mg administrados diariamente durante 14 días consecutivos seguidos de 14 días sin terapia en un ciclo de 28 días.