POXEL SA ha anunciado resultados positivos de primera línea de DESTINY-1 (Deuterium-stabilized R-pioglitazone [PXL065] Efficacy and Safety Trial In NASH), el ensayo de fase 2 con dosis de PXL065 para el tratamiento de la EHNA. El PXL065 es un novedoso estereoisómero R estabilizado con deuterio de la pioglitazona que tiene una actividad PPAR? reducida pero conserva las acciones de las tiazolidinedionas (TZD) no genómicas.

Resumen de los resultados del estudio de fase 2 sobre EHNA (DESTINY-1) PXL065: DESTINY-1 es un estudio de fase 2, de 36 semanas de duración, aleatorizado, de dosis variable, doble ciego, controlado con placebo y de grupos paralelos, diseñado para evaluar la eficacia y la seguridad del PXL065 en pacientes con EHNA no cirrótica comprobada por biopsia en múltiples centros clínicos de los Estados Unidos. El criterio de valoración primario del estudio midió el cambio relativo en el porcentaje de contenido graso del hígado basado en la fracción grasa de densidad de protones estimada por resonancia magnética (MRI-PDFF). El estudio también evaluó los efectos del PXL065 en la histología del hígado y en otros biomarcadores metabólicos y no metabólicos.

Los resultados de la histología se esperan en septiembre. Los resultados de primera línea disponibles en la actualidad incluyen: 117 sujetos fueron aleatorizados a uno de los 4 brazos de tratamiento diario (QD) (7,5 mg, 15 mg, 22,5 mg, placebo). Se alcanzó el criterio de valoración primario de la eficacia: una disminución media relativa estadísticamente significativa (p=0,024 a p=0,008) frente a

placebo del 21% al 25% en el contenido de grasa hepática desde el inicio hasta las 36 semanas se observó en todas las dosis de PXL065. El 40% de los pacientes que recibieron PXL065 en la dosis de 22,5 mg lograron una reducción relativa >30% en el contenido de grasa hepática. Los resultados de los biomarcadores no invasivos hasta la fecha incluían: disminuciones dependientes de la dosis en los marcadores de fibrogénesis Pro-C3 (significativos frente a

placebo en la dosis de 22,5 mg; p=0,02) y el índice de fibrosis hepática mejorada (ELF). Se observó una tendencia a la disminución de la media de ALT hasta 18,4 UI/L frente al valor inicial.

Sin embargo, este parámetro no alcanzó significación estadística. Se están analizando más datos. No hubo un aumento del peso corporal dependiente de la dosis: se observó un aumento medio mínimo al cuadrado de 0,68 kg en la dosis máxima de 22,5 mg frente a

placebo. La incidencia de edema no mostró una relación observada con el tratamiento o la dosis en comparación con el placebo. Con respecto a otras medidas de seguridad, se observó que el PXL065 era generalmente seguro y bien tolerado; el número de pacientes que presentaron eventos adversos graves emergentes del tratamiento (TESAE) fue similar entre todos los grupos, incluido el placebo, sin efecto de la dosis.

Como se preveía, las mediciones farmacocinéticas mostraron niveles de fármaco proporcionales a la dosis, con el grado deseado de mayor exposición al estereoisómero R de la pioglitazona y menor exposición al estereoisómero S (activo en PPARg). Se esperan datos adicionales de los resultados histológicos en septiembre. Los resultados completos de la fase 2 se presentarán en una próxima reunión científica.