Citius Pharmaceuticals, Inc. ha anunciado que la investigación preclínica sobre el LYMPHIR ("denileukin diftitox" o "E7777") se ha publicado en Frontiers in Immunology1, una revista revisada por expertos líder en el campo de la inmunología. El artículo informaba de los resultados positivos de un estudio preclínico que demostraba que la denileucina diftitox en combinación con un inhibidor del punto de control anti-PD-1 era más eficaz en el tratamiento de tumores sólidos (hígado y colon) que cualquiera de las dos terapias por separado. Los datos de este estudio contribuyeron al diseño y al régimen de dosificación de dos estudios de fase 1 iniciados por investigadores y actualmente en curso en la Universidad de Pittsburgh y la Universidad de Minnesota.

En los últimos años, uno de los avances más importantes en el tratamiento de tumores sólidos ha sido el uso de la terapia con anticuerpos anti-PD-1/PDL1. Sin embargo, la eficacia del tratamiento ha variado, y no todos los tumores o pacientes responden con una sensibilidad equivalente al tratamiento. La función principal de la inmunoterapia contra el cáncer dirigida a las células Treg es agotar transitoriamente las células Treg.

Se cree que las células T reguladoras (Tregs) en el microambiente tumoral desempeñan un papel importante en la resistencia de los pacientes a la inmunoterapia anti-PD-1. Dirigirse a las Tregs con LYMPHIR durante el tratamiento con inhibidores del punto de control anti-PD1/PDL1 puede cambiar la dinámica del microambiente inmunitario, incluida la sensibilidad anti-PD-1, en situaciones en las que las Tregs son prominentes. En consecuencia, el innovador estudio preclínico evaluó si la adición de LYMPHIR mejoraba la eficacia del tratamiento con anticuerpos anti-PD-1.

Para realizar el estudio se utilizaron modelos tumorales sólidos murinos singénicos de cáncer de colon CT-26 y cáncer de hígado H22. Conclusiones clave del estudio: El tratamiento de las Tregs mediante LYMPHIR combinado con anti-PD-1 (de forma secuencial o concurrente) demostró una actividad antitumoral significativa, y se dirigió de forma consistente y transitoria a las Tregs en el microambiente tumoral. El tratamiento combinado fue más eficaz que la monoterapia con cualquiera de los dos fármacos por separado.

La terapia combinada fue bien tolerada y mejoró significativamente la supervivencia a largo plazo en animales portadores de tumores sólidos. Acerca de los ensayos iniciados por investigadores: Se está llevando a cabo un estudio de fase 1 en el Centro Médico Hillman del Centro Oncológico de la Universidad de Pittsburgh (UPMC). Se trata de un estudio abierto de fase 1/1b para investigar la seguridad y eficacia de un régimen combinado de pembrolizumab con depleción de células T reguladoras mediante denileukina diftitox en pacientes diagnosticados de tumores sólidos recidivantes o metastásicos.

(Título: Eficacia de la depleción de células T reguladoras con E7777 combinada con el inhibidor del punto de control inmunitario, pembrolizumab, en tumores sólidos recurrentes o metastásicos: Estudio de fase I/II. NCT05200559). El estudio consta de dos partes.

La parte I es un estudio de ampliación de dosis de cuatro cohortes (3,6,9,12 mcg de LYMPHIR) y se espera que se inscriban entre 18 y 30 pacientes. La parte II es un estudio de ampliación de dosis de aproximadamente 40 pacientes para evaluar la seguridad y tolerabilidad de la dosis combinada recomendada de LYMPHIR y pembrolizumab (para incluir cohortes de cáncer de ovario y cáncer MSI-H). El estudio también investigará la alteración del microambiente inmunitario dentro de los tumores y la sangre periférica.

Los criterios de valoración secundarios incluyen la respuesta objetiva (respuesta completa más respuesta parcial), la supervivencia sin progresión y la supervivencia global. También se ha iniciado un ensayo de fase 1 en el Centro Oncológico Masónico de la Universidad de Minnesota. Este estudio es un ensayo abierto de un solo brazo que cuenta con una inscripción estimada de 20 participantes a los que se administrará denileucina diftitox antes de recibir terapias con receptores de antígenos quiméricos (CAR-T).

El estudio de fase 1 consta de dos componentes: la determinación de la dosis para establecer una dosis máxima tolerada (DMT) de denileucina diftitox en combinación con terapias CAR-T y un componente de extensión para proporcionar una estimación de la eficacia a esa DMT. (Título: Ensayo de fase I/II con E7777 para mejorar el agotamiento de células T reguladoras antes de la terapia CAR-T para el linfoma de células B recidivante/refractario (DLBCL) NCT04855253).