MEI Pharma, Inc. y Kyowa Kirin Co., Ltd. proporcionaron una actualización después de una reciente reunión con la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) para discutir la búsqueda de una autorización de comercialización para el zandelisib, un candidato a fármaco inhibidor de la fosfatidilinositol-3-quinasa (“PI3K”), a través de la vía de aprobación acelerada en virtud del 21 CFR Parte 314.500, Subparte H, sobre la base de los datos generados por el estudio de fase 2 TIDAL de un solo brazo. En la reunión, la FDA informó a las empresas de su posición de que ahora se necesita un ensayo aleatorio para evaluar adecuadamente la eficacia y la seguridad de los fármacos candidatos a inhibidores de la PI3K, incluido el zandelisib. Basándose en este punto de vista, la agencia desaconsejó una presentación basada en los datos del estudio TIDAL de fase 2 e hizo hincapié en que las empresas siguieran esforzándose con el estudio aleatorizado de fase 3 COASTAL en curso, tal y como estaba previsto. En consecuencia, siguiendo la recomendación de la FDA’las empresas no tienen previsto presentar una solicitud de comercialización a la FDA basada en el estudio de fase 2 TIDAL de brazo único. Además, aunque la FDA declaró que la seguridad en el esquema intermitente de 60 mg parece razonable, recomendó continuar la exploración de la dosis para apoyar aún más la dosis y el régimen actuales. De acuerdo con la Subparte H del Título 21 del CFR, parte 314.500, un candidato a fármaco puede ser elegible para la aprobación acelerada si está destinado a tratar una enfermedad o afección grave o potencialmente mortal, y el producto proporcionaría un beneficio terapéutico significativo sobre los tratamientos existentes. En el marco de la aprobación acelerada, un producto puede ser aprobado sobre la base de estudios clínicos adecuados y bien controlados que establezcan que el producto tiene un efecto sobre un criterio de valoración sustitutivo que tenga una probabilidad razonable de predecir un beneficio clínico, o sobre la base de un efecto sobre un criterio de valoración clínico que pueda medirse antes que la morbilidad o la mortalidad irreversibles y que tenga una probabilidad razonable de predecir un efecto sobre la morbilidad o la mortalidad irreversibles u otros beneficios clínicos. Como condición para la aprobación, la FDA puede exigir que el patrocinador que reciba la aprobación acelerada realice estudios clínicos post-comercialización adecuados y bien controlados para verificar el beneficio clínico previsto. La FDA ha concedido históricamente la aprobación acelerada a los inhibidores de la PI3K en virtud de la subparte H del título 21 del CFR, parte 314.500, para los linfomas foliculares y de la zona marginal recidivantes o refractarios. Dichas aprobaciones se concedieron con la expectativa de que tras la aprobación se realizaran estudios confirmatorios de fase 3 que produjeran datos aleatorios. Por lo general, la FDA ha expresado su preferencia por los ensayos aleatorios; sin embargo, la reciente reunión con la FDA fue la primera ocasión en la que la agencia informó a las empresas de que los datos de un estudio de un solo brazo, como el estudio clínico de fase 2 TIDAL, no serían adecuados para evaluar el beneficio y el riesgo en virtud del Título 21 del Código de Regulaciones Federales (CFR), Parte 314.500, Subparte H, y que se requiere un estudio aleatorio para respaldar una posible aprobación acelerada. El zandelisib, un inhibidor selectivo de la PI3Kd, es un tratamiento oncológico en fase de investigación que se está desarrollando como tratamiento oral, una vez al día, para pacientes con neoplasias de células B. En los ensayos clínicos se está investigando la eficacia y la seguridad del zandelisib como agente único y en combinación con otras modalidades mientras se administra en un régimen de dosificación intermitente (IDT). El IDT aprovecha las propiedades moleculares y biológicas específicas del zandelisib. En noviembre de 2021, MEI Pharma anunció los datos del estudio TIDAL de fase 2 en curso (NCT03768505) que evalúa el zandelisib como agente único para pacientes con linfoma folicular (FL) que han recibido al menos dos terapias sistémicas previas. Zandelisib demostró una tasa de respuesta objetiva (ORR) del 70,3%, según la evaluación del Comité de Revisión Independiente (IRC) en la población de eficacia primaria (n=91). Además, el 35,2% de los pacientes logró una respuesta completa. En el momento del corte de los datos, éstos no estaban lo suficientemente maduros como para estimar con precisión la duración de la respuesta (DOR). En consonancia con los datos comunicados anteriormente del estudio de fase 1B, zandelisib fue generalmente bien tolerado. Con una duración media de seguimiento de 9,4 meses (rango: 0,8-24) en la población total del estudio (n=121), los datos provisionales demostraron una tasa de interrupción debida a cualquier acontecimiento adverso relacionado con el fármaco del 9,9%. Los pacientes inscritos en el estudio continuarán siendo seguidos en cuanto a seguridad y DOR. Los estudios de zandelisib en curso incluyen la cohorte en TIDAL que evalúa a los pacientes con linfoma de zona marginal (LZM) R/R y el seguimiento continuo en la cohorte del estudio que evalúa a los pacientes con FL R/R. También está en curso el estudio de fase 3 COASTAL (NCT04745832), que compara zandelisib más rituximab con la quimioterapia estándar más rituximab, en pacientes con FL R/R o LZM que hayan recibido más de una línea de terapia previa, que debe haber incluido un anticuerpo anti-CD20 en combinación con quimioterapia o lenalidomida. COASTAL está destinado a respaldar las solicitudes de comercialización en los Estados Unidos y en todo el mundo. Otros estudios en curso incluyen un estudio pivotal de fase 2 en Japón (NCT04533581) en pacientes con linfoma no Hodgkin de células B indolente (iNHL) sin linfoma linfocítico pequeño (SLL), linfoma linfoplasmocítico (LPL) y macroglobulinemia de Waldenström (WM) realizado por Kyowa Kirin. En marzo de 2020, la FDA concedió a zandelisib la designación de vía rápida para el tratamiento de pacientes adultos con linfoma folicular R/R que hayan recibido al menos dos terapias sistémicas previas. En noviembre de 2021, la FDA concedió a zandelisib la designación de medicamento huérfano para el tratamiento de pacientes con linfoma folicular.