Alzheon, Inc. informó de una reducción de biomarcadores plasmáticos clínicamente relevante y estadísticamente significativa y de una mejora de la memoria en pacientes con Alzheimer tras 6 meses de tratamiento con el comprimido oral ALZ-801 (valiltramiprosato) en su ensayo de biomarcadores de fase 2. El ALZ-801 es un agente oral en fase 3 de desarrollo como tratamiento potencialmente modificador de la enfermedad de Alzheimer que bloquea la formación de oligómeros amiloides solubles neurotóxicos que provocan el deterioro cognitivo en los pacientes de Alzheimer. En los estudios del mecanismo de acción, el ALZ-801 ha demostrado inhibir completamente la formación de oligómeros amiloides a la dosis clínica de fase 3. El ALZ-801 ha mostrado un potencial de eficacia robusta y seguridad favorable en la población de pacientes de Alzheimer de mayor riesgo con dos copias del alelo de la apolipoproteína ε4 (APOE4/4). Esta población es el objetivo del ensayo pivotal de fase 3 APOLLOE4 de Alzheon y tiene la mayor probabilidad de demostrar un resultado satisfactorio. El estudio de biomarcadores de fase 2, en curso y con todos los participantes, está evaluando el ALZ-801 en pacientes con EA temprana, portadores de una o dos copias del alelo ε4 del gen de la apolipoproteína E (heterocigotos APOE3/4 y homocigotos APOE4/4, respectivamente). El genotipo APOE4, el principal factor de riesgo de Alzheimer’s tras el envejecimiento, se asocia con una carga cerebral varias veces mayor de oligómeros amiloides neurotóxicos. Los niveles de tau fosforilada (p-tau) en plasma y LCR son marcadores sensibles y específicos de la lesión cerebral y la neurodegeneración en la EA. P-tau se produce como reacción a los oligómeros tóxicos de beta amiloide (Aβ). Los niveles de P-tau181 aumentan con la progresión de la EA y el deterioro clínico, y se ha demostrado que disminuyen en respuesta a los tratamientos modificadores de la enfermedad clínicamente eficaces en el Alzheimer’s. En el estudio de biomarcadores de EA de fase 2 de Alzheon (NCT04693520) participaron 84 pacientes con EA temprana, portadores del genotipo APOE4/4 o APOE3/4, que recibieron ALZ-801 265 mg por vía oral dos veces al día. El resultado primario de este análisis intermedio fue el cambio desde el punto de partida en la p-tau181 plasmática. Todos los análisis de los biomarcadores plasmáticos se realizaron en el laboratorio del profesor Kaj Blennow en la Universidad de Gotemburgo en Molndal, Suecia. Un total de 80 pacientes (edad media de 69 años, 51% mujeres) completaron la visita de la semana 26 y fueron incluidos en este análisis. En esta población, el ALZ-801 demostró una reducción significativa del 29% en la p-tau181 plasmática (p=0,028) a las 26 semanas, y una reducción del 18% a las 13 semanas (p=0,038). El ALZ-801 también redujo significativamente la relación p-tau181/Aβ42 en plasma en un 30% a las 26 semanas (p=0,022), y en un 21% a las 13 semanas (p=0,018). Dada la importancia de p-tau181 y Aβ42 como biomarcadores de la patología central de la EA, estos resultados apoyan un efecto modificador de la enfermedad de ALZ-801 en el Alzheimer’s. ALZ-801 muestra reducciones tempranas y sólidas de p-tau181 en plasma a las 13 y 26 semanas con mejoras en la memoria. Estos efectos tempranos de la p-tau181 se deben probablemente a la fuerte penetración cerebral del 40% del ALZ-801, en comparación con la penetración cerebral de aproximadamente el 1% de los anticuerpos. Dado que la p-tau181 se origina principalmente en el cerebro y se elimina de forma activa del cerebro al plasma, la reducción significativa de la p-tau181 en respuesta al tratamiento con ALZ-801 valida el compromiso y la acción del fármaco en el cerebro de la EA. Además de los resultados de los biomarcadores, el estudio de fase 2 incluyó una prueba estándar de aprendizaje y memoria, la prueba de aprendizaje verbal auditivo Rey (RAVLT), como resultado secundario. El análisis de las puntuaciones de la memoria total del RAVLT, que incluía el recuerdo inmediato y retardado, mostró una mejora significativa desde el inicio hasta la semana 26 (p=0,002). En el conjunto de los 84 sujetos que recibieron ALZ-801, el acontecimiento adverso más común fue una náusea leve. No hubo evidencias de edema vasogénico ni acontecimientos graves relacionados con el fármaco. El perfil de seguridad y tolerabilidad fue favorable y coherente con los datos anteriores de más de 2.000 pacientes con EA en la base de datos de seguridad de Alzhéon. Con el apoyo del Instituto Nacional sobre el Envejecimiento en forma de una subvención de 47 millones de dólares para financiar el estudio de fase 3 APOLLOE4 con ALZ-80, el candidato a fármaco del alzhéimer está bien posicionado para convertirse en uno de los primeros tratamientos modificadores de la enfermedad aprobados para ralentizar e incluso prevenir el deterioro cognitivo en pacientes con alzhéimer. El ensayo de fase 3 de APOLLOE4, pionero en un enfoque de medicina de precisión en el Alzheimer, está inscribiendo a los pacientes con EA APOE4/4 de mayor riesgo e incorpora los biomarcadores más recientes para rastrear el beneficio de los pacientes: p-tau181 en el líquido cefalorraquídeo y en la sangre, biomarcadores sinápticos e inflamatorios, volumen del hipocampo y mediciones del grosor cortical, junto con el criterio de valoración clínico primario de referencia, ADAS-Cog 13 (Escala de Evaluación de la Enfermedad de Alzheimer-Subescala Cognitiva).