Alzheon, Inc. informó de una reducción de biomarcadores plasmáticos estadísticamente significativa y clínicamente relevante, una sólida preservación del volumen cerebral y efectos positivos sobre la memoria en pacientes con Alzheimer tras 12 meses de tratamiento con el agente de investigación ALZ-801 en su ensayo de biomarcadores de fase 2. El ALZ-801 (valiltramiprosato) es un agente oral en desarrollo de fase 3 como tratamiento potencialmente modificador de la enfermedad de Alzheimer que bloquea la formación de oligómeros solubles de beta amiloide (Aß) neurotóxicos causantes del deterioro cognitivo en los pacientes de Alzheimer. En los estudios del mecanismo de acción, el ALZ-801 inhibió totalmente la formación de oligómeros amiloides a la dosis clínica de fase 3.

El ALZ-801 ha demostrado una eficacia robusta en la población con mayor riesgo de padecer Alzheimer – los pacientes con dos copias del alelo de la apolipoproteína e4 (homocigotos APOE4/4), y una seguridad favorable con ausencia de eventos de edema vasogénico cerebral, observados en los ensayos con anticuerpos que eliminan las placas. Esta población es el objetivo del ensayo pivotal de fase 3 APOLLOE4 de Alzheon y tiene la mayor probabilidad de demostrar resultados de eficacia satisfactorios. El estudio de biomarcadores de fase 2, en curso y con todos los participantes, está evaluando el ALZ-801 en pacientes con EA temprana, portadores de una o dos copias del alelo e4 del gen de la apolipoproteína E (heterocigotos APOE3/4 y homocigotos APOE4/4, respectivamente), que representan dos tercios de los pacientes con Alzheimer.

El genotipo APOE4, principal factor de riesgo de la EA tras el envejecimiento, se asocia a una carga cerebral varias veces superior de oligómeros amiloides neurotóxicos. Los niveles de tau fosforilada (p-tau) en el plasma son un marcador sensible y específico del estrés neuronal y de la lesión cerebral en la EA, y se consideran un biomarcador muy fiable de la patología de la enfermedad. El p-tau es producido por las neuronas como reacción a la formación de oligómeros beta amiloides tóxicos, el motor clave de la patología de la EA y la neurodegeneración.

Los niveles de P-tau181 aumentan con la progresión de la EA y el deterioro clínico de los pacientes, y se ha demostrado que descienden en respuesta a los tratamientos modificadores de la enfermedad clínicamente eficaces en el Alzheimer. En el estudio de biomarcadores de EA de fase 2 de Alzheon (NCT04693520) se inscribieron 84 pacientes con EA temprana, portadores del genotipo APOE4/4 o APOE3/4, que recibieron ALZ-801 oral 265 mg dos veces al día. Todos los análisis de los biomarcadores plasmáticos se realizaron en el laboratorio del profesor Kaj Blennow de la Universidad de Gotemburgo en Molndal, Suecia, auditados según las buenas prácticas de laboratorio. Un total de 75 pacientes (edad media de 69 años, 52% mujeres) completaron la visita de la semana 52 y fueron incluidos en este análisis preespecificado.

En esta población, el ALZ-801 demostró una reducción significativa del 41% con respecto al valor inicial de la p-tau181 en plasma (p=0,016) a las 52 semanas. El ALZ-801 también redujo significativamente la relación p-tau181/Aß42 en plasma en un 37% a las 52 semanas (p=0,032). Dada la importancia de la p-tau181 y el Aß42 como biomarcadores de la patología central de la EA, estos resultados apoyan un efecto modificador de la enfermedad del ALZ-801 en los pacientes de Alzheimer.

El ALZ-801 muestra reducciones rápidas y robustas de la p-tau181 en plasma a las 13, 26 y 52 semanas que se corresponden con la preservación del volumen del hipocampo y las mejoras en las pruebas de memoria. Estos efectos tempranos de la p-tau181 son posibles gracias a la robusta penetración cerebral del 40% del ALZ-801, en comparación con la penetración cerebral de aproximadamente el 1% de los anticuerpos que eliminan las placas. Dado que la p-tau181 es principalmente de origen cerebral y se elimina activamente del cerebro al plasma, el descenso significativo de la p-tau181 en respuesta al tratamiento con ALZ-801 valida el compromiso y la acción del fármaco en el cerebro de la EA.