Guard Therapeutics International AB (publ) ha anunciado los resultados de primera línea de su estudio clínico de fase 2 AKITA, que evalúa el RMC-035 para la prevención de lesiones renales en cirugía a corazón abierto. En línea con la comunicación anterior, el reclutamiento de pacientes se interrumpió prematuramente y, como se esperaba, no se alcanzó el criterio de valoración primario (a corto plazo), la incidencia de lesión renal aguda (LRA) en las 72 horas posteriores a la cirugía. Sin embargo, es importante destacar que los criterios de valoración secundarios predefinidos demostraron el beneficio previsto a largo plazo del RMC-035, con una mejora de la función renal en comparación con el placebo.

Estos resultados apoyan claramente el avance en el programa de desarrollo clínico y destacan el potencial del RMC-035 como tratamiento novedoso a corto plazo para la protección renal. El estudio AKITA es un estudio de fase 2 aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo de RMC-035 en pacientes sometidos a cirugía a corazón abierto y con mayor riesgo de desarrollar lesiones renales. Un total de 177 pacientes fueron aleatorizados y dosificados en el estudio (89 en el grupo RMC-035, 88 en el grupo placebo).

Se realizó un seguimiento de los pacientes durante 90 días después de la intervención. La tasa de IRA fue del 50,6% para el RMC-035 frente al 39,8% para el placebo (riesgo relativo [RR]=1,30, p=0,12). Tasa de IRA en el subgrupo predefinido de pacientes con una mejor función renal en el momento de la cirugía (tasa de filtración glomerular estimada [TFGe] 60 mL/min/1,73m2) y que recibieron la dosis inicial más alta de 1,3 mg/kg (n=112; 63%): 56,4% para RMC-035 frente a 35,1% para placebo (RR=1,66; p=0,01), Tasa de IRA en el subgrupo predefinido con peor función renal en el momento de la cirugía (TFGe < 60 mL/min/1,73m2) y que recibieron la dosis inicial inferior de 0,65 mg/kg (n=65; 37%): 41,2% para RMC-035 frente a 48,4% para placebo (RR=0,85; p=0,57).

Sobre la base del análisis del criterio de valoración primario, un aprendizaje clave de cara al futuro se refiere a la identificación de la dosis de RMC-035 más adecuada. En particular, la mayor tasa global de IRA de los sujetos en tratamiento con RMC-035 se debió a la mayor dosis inicial de RMC-035 en el subgrupo de TFGe de 60 mL/min/1. 73m2, que provocó un aumento agudo (en 12 horas) de la creatinina sérica inducido por el fármaco. Esto explica directamente la mayor tasa de IRA (y potencialmente el incumplimiento del criterio de valoración primario), ya que un aumento agudo de la creatinina, aunque reversible, desencadena una IRA por definición.

Por lo tanto, la conclusión, y la base para la recomendación del Comité de Monitorización de Datos (DMC) de interrumpir la inscripción de más pacientes, están relacionadas con una dosis demasiado alta de RMC-035. Criterios de valoración secundarios (para evaluar la función renal a largo plazo): cambio de la TFGe con respecto al valor basal (antes de la intervención quirúrgica): En la población total del estudio, la diferencia en el cambio de la TFGe respecto al valor basal en el día 90 para RMC-035 frente a placebo fue de 4,3 ml/min/1,73m2 (p=0,06), a favor de RMC-035. Este efecto fue mayor en el subgrupo de pacientes con TFGe < 60 ml/min/1,73m2 que habían recibido la dosis más baja de RMC-035: 7.9 mL/min/1.73m2 (p=0.05), El efecto fue más débil en el subgrupo de pacientes con eGFR 60 mL/min/1.73m2 que recibieron la dosis inicial más alta: 2.3 mL/min/1.73m2 (p=0.41), El número de eventos MAKE en el Día 90 se redujo significativamente con el tratamiento RMC-035: 6,7% para RMC-035 frente a 15,9% para placebo (riesgo relativo 0,41 (p=0,047)). Este efecto fue consistente en los dos subgrupos de TFGe y en un análisis de sensibilidad utilizando una combinación de creatinina y cistatina C para la evaluación de la TFGe.

La empresa considera que la mejora general de la función renal a largo plazo (eGFR) con el tratamiento con RMC-035 es clínicamente relevante y predictiva de la eficacia en un estudio clínico de fase 3 de registro necesario para respaldar una futura solicitud de autorización de comercialización/solicitud de nuevo fármaco. En particular, el efecto más pronunciado en pacientes con una función renal más baja (eGFR < 60 mL/min/1. 73m2) es notable dado que generalmente estos pacientes tienen un diagnóstico de enfermedad renal crónica (ERC). Dado que es probable que el mayor efecto del tratamiento en este subgrupo se atribuya a la dosis inicial más baja (es decir, que no provoca un aumento agudo de la creatinina y una mayor tasa de LRA), el efecto observado sobre la TFGe en toda la población del estudio AKITA puede estar subestimado en relación con el efecto potencialmente alcanzable con una dosis optimizada de RMC-035.

Es importante destacar que el criterio de valoración MAKE en el día 90, que se alcanzó con éxito con significación estadística en este estudio, es el criterio de valoración primario esperado en un estudio pivotal de fase 3, tal como exige la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE.UU. (FDA). Este criterio de valoración compuesto capta una pérdida irreversible de la función renal (es decir, un efecto modificador de la enfermedad) e incluye cualquiera de los siguientes componentes: muerte, tratamiento postoperatorio con diálisis o reducción del 25% de la TFGe en comparación con el valor basal. La reducción del MAKE es coherente con la mejora observada de la TFGe, lo que proporciona un claro apoyo al efecto protector renal del RMC-035.