NRx Pharmaceuticals, Inc. que su fármaco en investigación NRX-101, designado Terapia Innovadora, frente a la lurasidona demostró una reducción prometedora, aunque aún no estadísticamente significativa, del 33% en la suicidalidad junto con una reducción del 70% (P=.076) en los síntomas de acatisia ? un efecto secundario de los antidepresivos que está estrechamente relacionado con el suicidio y considerado una emergencia médica. Debido a la naturaleza de alto riesgo de estos pacientes, no pudo emplearse un grupo placebo, y el NRX-101, una combinación de dosis fija de D-cicloserina (DCS) y lurasidona, se comparó con la lurasidona sola (el tratamiento estándar).

En el ensayo STABIL-B (STABIL-B) de la empresa, publicado anteriormente, se demostró que el NRX-101 era superior a la lurasidona en la reducción tanto de la depresión como de la suicidalidad después de la ketamina, al tiempo que mostraba una tendencia a reducir la acatisia (un efecto secundario que implica inquietud y agitación y que se considera un signo de advertencia de suicidio inminente). En este ensayo, sin uso previo de ketamina, el NRX-101 y la lurasidona fueron comparables en su efecto sobre la depresión. El ensayo fue un estudio aleatorizado, prospectivo y doble ciego realizado en múltiples centros de Estados Unidos cuyo protocolo y plan de análisis estadístico pueden consultarse en www.clinicaltrials.gov (NCT03395392).

En el estudio actual, sin uso previo de ketamina, el NRX-101 y la lurasidona mostraron efectos antidepresivos comparables, reduciendo cada uno de ellos la depresión (el criterio de valoración primario) en la Escala de Valoración de la Depresión de Montgomery Asberg (MADRS, por sus siglas en inglés) en aproximadamente un 50% desde el inicio. Se sabe que la lurasidona reduce los síntomas de la depresión en aproximadamente 4 puntos en múltiples ensayos de registro en comparación con el placebo. El análisis de la suicidalidad mediante la Columbia Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) demostró una ventaja sostenida del 33% en la remisión de la suicidalidad a favor del NRX-101 (véase la figura).

Esta diferencia no fue estadísticamente significativa con el tamaño de la muestra de fase 2, pero cumplió los criterios originales de zona prometedora del estudio y, si se mantuviera en un ensayo de registro de 300 o más pacientes, tendría potencia para arrojar un resultado estadísticamente significativo. La reducción de la suicidalidad es comparable a la demostrada tras la ketamina, tanto en el ensayo STABIL-B de la empresa como en un ensayo realizado de forma independiente en el que se comparó el DCS con el placebo tras la ketamina (Chen, et. al.).

No se ha demostrado una remisión significativa de la suicidalidad con ningún fármaco antidepresivo oral anterior... de hecho, los fármacos antidepresivos llevan una advertencia de recuadro negro sobre el aumento del riesgo de suicidio. La reducción de la acatisia se identificó por primera vez en el laboratorio como una característica distintiva de la DCS y es la base de las reivindicaciones aprobadas en las patentes de composición de la empresa.

La acatisia suele caracterizarse como un estado de agitación e inquietud motora que se asocia a intentos de suicidio especialmente impulsivos y trágicamente eficaces, como ahorcarse, disparar, saltar de edificios y delante de vehículos y trenes. En este ensayo, se observó una diferencia relativa del 75% en la Escala de Calificación de la Acatisia de Barnes (BARS), con una p=0,076 de dos caras, que se esperaría que alcanzara la significación en un ensayo de tamaño de registro con la potencia adecuada. Aunque la reducción de la acatisia no se propone como indicación primaria etiquetada, el hallazgo continuado de una reducción estadísticamente significativa de este efecto secundario apoyaría en gran medida un criterio de valoración primario demostrado de reducción de la suicidalidad y proporcionaría una corroboración clínica.

Basándose en estos hallazgos y en la adopción generalizada de la ketamina como tratamiento inicial de la depresión suicida, la empresa cree que el NRX-101 puede convertirse en el fármaco de elección para potenciar el efecto de la ketamina en pacientes con suicidalidad aguda y subaguda. La FDA afirmó recientemente a la Compañía que el Acuerdo de Protocolo Especial para esta indicación sigue en vigor, sujeto a que la Compañía presente una Aprobación de Nuevo Medicamento para la ketamina, que se espera para julio de 2024. Además, la empresa pretende explorar el papel del NRX-101 como tratamiento primario para la población mucho mayor (aproximadamente 7 millones en EE.UU.) de pacientes con depresión bipolar que no presentan suicidalidad activa y, por tanto, no requieren tratamiento previo con ketamina intravenosa.